*仅供医学专业人士阅读参考
洛拉替尼的独特大环酰胺结构，铸就了CROWN研究7年随访中的突破性临床结局。
随着ALK-TKI的迭代发展，患者预后不断改善。第三代ALK-TKI洛拉替尼凭借其独特的大环酰胺结构，实现了对脑转移和靶向耐药两大关键风险的主动预防，并带来持续的深度缓解，最终转化为更长的无进展生存。2026年美国临床学会（ASCO）年会上，III期CROWN研究公布了7年随访更新数据（摘要号：8502）。结果显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），中位无进展生存期（PFS）仍未达到，已超过84个月，7年PFS率高达55%[1]，再次创造了晚期实体瘤靶向治疗最长PFS纪录。
值此盛会，医学界肿瘤频道特邀请河南省肿瘤医院王启鸣教授围绕CROWN研究7年随访数据展开深入解读，并就洛拉替尼的结构机制与临床价值进行深度解读。
七年生存新高度，超半数患者跨过长期无进展门槛
多数ALK阳性晚期NSCLC患者在二代TKI治疗后2-3年内会出现疾病进展[1]。洛拉替尼在CROWN研究7年随访中的表现给出了颠覆性的答案。数据显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，已超过84个月，7年PFS率达55%[2]。这意味着超过半数患者在7年随访结束时仍未出现疾病进展，无疑是晚期靶向治疗的最长PFS记录。
图1 CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线
值得注意的是，在治疗满2年时仍未发生疾病进展的患者中，第7年时仍保持无进展的概率高达79%。这揭示了一个重要的临床现象，一旦患者平稳度过前2年的治疗窗口期，后续疾病进展的风险将显著降低，患者进入长期稳定阶段。这一长期生存表现与此前基于5年数据的混合治愈模型预测方向一致，该模型曾预测洛拉替尼一线治疗的mPFS有望达到10年[3]。如今84个月仍未达到的中位PFS，正在让这一预测成为现实。
大环酰胺结构驱动下的长生存之源
洛拉替尼的突破性疗效，根植于其独特的大环酰胺结构。该结构赋予了“易穿越”、“广覆盖”、“强抑制”的三重优势。
与一、二代ALK-TKI的链状分子不同，洛拉替尼的大环酰胺结构将分子“锁”成一个紧凑的环状。这一设计从多个维度赋予了药物独特的性能。首先，大环酰胺基团显著优化了药物的亲脂性，同时将分子量控制在406 Da，低于中枢神经系统(CNS)药物常用的450 Da阈值。这使洛拉替尼具备了穿越血脑屏障的基本条件，洛拉替尼血脑屏障穿透率最高达96%[4，5]。更重要的是，大环结构使其不再是P-gp和BCRP的良好底物，体外实验显示外排比仅为1.5，远低于2.5的警戒线[5]。这意味着洛拉替尼不被血脑屏障上的外排泵主动“泵出”，能够在中枢神经系统中维持有效浓度。
此外，紧凑的环状构型赋予了洛拉替尼独特的空间位阻耐受性。当ALK激酶域发生G1202R、G1269A等耐药突变时，突变往往导致ATP结合口袋局部构象改变，对链状分子形成空间位阻。而洛拉替尼的大环结构受此类空间位阻影响小，能够相对稳定地嵌入结合口袋。其大环酰胺结构几乎完全进入ATP口袋中心，结合位点更深、更稳固，结构柔性覆盖位点更全面。洛拉替尼的IC50（半数抑制浓度）小于0.07nM[6]，这意味着洛拉替尼在极低浓度下就能抑制靶标50%，表明其强效抑制能力，并且几乎抑制所有ALK继发突变（包括G1202R等难治突变）。
正是洛拉替尼独特的大环酰胺结构优势，实现了三重破局，开启预防脑转、预防ALK靶点内耐药、持续深度缓解的新时代。
1.脑转移防线前移：从被动应对到主动预防
脑转移是ALK阳性NSCLC患者病程中最严峻的挑战之一。即使接受二代ALK-TKI一线治疗后仍有20%的患者在5年内出现颅内进展[7]。更严峻的是，脑转移一旦发生，后果极为严重，患者的死亡风险增加约3倍[8]。
CROWN研究7年随访显示，ITT人群7年无颅内进展率达92%，颅内进展风险降低94%，中位至颅内进展时间仍未达到。这意味着，在长达7年的时间内，患者的颅内新发病灶被控制在了极低水平。亚组分析进一步印证了这一优势。在基线伴脑转移的患者中，洛拉替尼组7年无颅内进展率高达83%。在基线无脑转移的患者中，7年无颅内进展率更高达96%，治疗16个月后未出现新的颅内进展事件[2]。亚洲人群的数据尤为亮眼。既往5年随访已证实，基线无脑转移的亚洲患者5年新发脑转移累积发生率为0%[9]。而7年随访数据进一步揭示，洛拉替尼组在治疗30个月后未再观察到任何新的颅内进展事件。这意味着，亚洲基线无脑转移患者的“7年0脑转”正在成为现实。
图2 CROWN研究7年随访ITT人群至颅内进展时间Kaplan-Meier曲线
图3 CROWN研究7年随访中，基线无脑转移（左）和基线伴脑转移（右）患者的至颅内进展时间Kaplan-Meier曲线
2.预防靶内耐药：7年0新发突变，从源头阻断耐药路径
ALK-TKI治疗难以避免发生靶内耐药。一代二代治疗后，常见的ALK激酶域突变包括L1196M、G1269A、C1156Y等。洛拉替尼因其大环酰胺结构受空间位阻影响小，对包括G1202R、G1269A在内的绝大多数已知ALK耐药突变均保持强效抑制活性，抗ALK突变谱更广。
这一优势在临床中得到验证：CROWN研究7年随访ctDNA分析显示，洛拉替尼一线治疗后未检测到新发的ALK激酶域内二次耐药突变[2]，其耐药主要来源于旁路激活等非ALK依赖机制。患者无需等到耐药后再被动换药，而是从源头阻断耐药路径。这一“0耐药突变”的突破，正是洛拉替尼能够实现超长PFS的核心机制保障。
3.深度缓解驱动长生存：从快速缩瘤到长期稳定
肿瘤缓解的深度与长期生存密切相关。缓解深度越深、持续时间越长，患者的PFS获益越大。7年随访数据进一步证实，客观缓解率（ORR）达81%，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，已超过84个月[2]。5年随访深度缓解事后分析数据显示，经洛拉替尼治疗后，80%的患者肿瘤缩小超过50%，其中34%的患者靶病灶缩小超过75%[10]。正是这种“既深又久”的缓解特征，使洛拉替尼能够将肿瘤长期压制在低负荷状态，为患者跨越7年无进展生存提供了根本保障。
三大特性层层递进，三大临床价值环环相扣。正是这种从分子设计到临床获益的完整闭环，成就了洛拉替尼在CROWN研究中的突破性表现，也为一线治疗决策提供了有力依据。
一线决策定义长期结局
一线治疗选择在很大程度上决定了ALK阳性晚期NSCLC患者的长期生存结局。在临床实践中，这一认知已经体现在权威指南的推荐中。2026版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南仍将洛拉替尼列为ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗的I级首位推荐，这意味着在目前可及的ALK-TKI中，洛拉替尼是专家组基于循证证据认定的最优一线选择[11]。同样的，国外其他权威指南也一致将其列为一线优选或首选方案。
CROWN研究长期随访数据为洛拉替尼的一线地位提供了关键支撑，中国本土的真实世界研究则进一步验证了其在中国患者中的治疗价值。2026年1月，由中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授团队在《Translational Lung Cancer Research》发表的一项单中心真实世界研究（纳入36例中国ALK阳性晚期NSCLC患者）显示，洛拉替尼一线治疗的12个月PFS率高达89.2%，疾病控制率达100%，且未观察到ALK通路依赖性耐药[12]。
图4中国医学科学院肿瘤医院真实世界研究洛拉替尼一线治疗PFS曲线和靶病灶缓解瀑布图
随后，在2026年ASCO大会上发布的浙江省多中心真实世界研究（纳入82例中国ALK阳性晚期NSCLC患者）进一步验证了洛拉替尼一线治疗的疗效。该研究中位随访15个月，中位PFS仍未达到，12个月PFS率达96.1%，意味着超过九成患者在接受洛拉替尼一线治疗后一年内疾病未出现进展。值得关注的是，基线无脑转移患者的12个月PFS率达到100%，颅内客观缓解率高达92.9%，疾病控制率达100%[13]。这些真实世界数据与CROWN研究的随机对照试验证据相互印证，共同夯实了洛拉替尼一线治疗的循证基础。
在此基础上，2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上的一项策略对比研究进一步回答了“好药是否应该先用”的关键问题。该研究经过中位19.9个月的随访观察，结果显示对比二代ALK-TKI序贯治疗，一线使用洛拉替尼较后线使用，可带来更长久的PFS（1线使用洛拉替尼mPFS未达到vs 二代TKI 序贯洛拉替尼41.8个月），同时可使CNS进展风险显著下降。在深度缓解方面，一线组的ORR同样更具优势（74.5% vs 56.1%，P=0.044），颅内进展风险也显著下降[14]。这些数据为“好药先用”策略提供了直接证据，进一步强化了洛拉替尼一线优先使用的必要性。
图5中国真实世界研究（徐艳珺等）中，一线洛拉替尼组与二代ALK-TKI序贯洛拉替尼组的无进展生存期（PFS）比较
上述真实世界数据与CROWN研究的随机对照试验证据相互印证，在更广泛的中国人群中进一步验证了洛拉替尼的颅内保护效果与可控的安全性。随机对照试验确立了洛拉替尼的临床价值，真实世界研究则补充了其在真实临床场景中的表现，两者相辅相成，共同推动了洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选方案的循证地位。
结语
从突破5年到跨越7年，洛拉替尼用CROWN研究7年随访数据再次刷新了ALK阳性晚期NSCLC的生存纪录。国内真实世界研究则从不同角度印证了这些发现。超长的无进展生存、持续的颅内保护、真实世界中的稳定控制，这背后是越来越多患者正在真实走向的“临床治愈”。洛拉替尼正以其独特的分子结构优势和突破性的临床数据，重新定义ALK阳性晚期NSCLC的治疗目标：从“延长生存”迈向“临床治愈”。一线决策定义长期结局，让每一位患者都有机会走向这一目标。
专家简介
王启鸣 教授
郑州大学附属肿瘤医院
河南省肿瘤医院
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省医学科学院肿瘤研究所所长，河南省肿瘤医院内科主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
国际肺癌研究会(IASLC) 会员、AACR会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
全国卫生健康系统先进工作者、全国第四届“白求恩式好医生“、中国好医生
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等46个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
参考文献
[1] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838.
[2] Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. Ann Oncol. Published online May 29, 2026.
[3] Williams TL, et al. MSR60 Modeling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First Line Setting of ALK+ aNSCLS As a Case Study. Value in Health 2024;27(12):S449.
[4] Sun S, Pithavala YK, Martini JF, Chen J. Evaluation of Lorlatinib Cerebrospinal Fluid Concentrations in Relation to Target Concentrations for Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibition. J Clin Pharmacol. 2022 Sep;62(9):1170-1176.
[5] Di L, Artursson P, Avdeef A, et al. The Critical Role of Passive Permeability in Designing Successful Drugs. ChemMedChem. 2020;15(20):1862-1874.
[6] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.
[7] Uprety D, Abrahami D, Marcum ZA, et al: Brain metastases and mortality in patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: an observational cohort study. Lung Cancer 201:108436, 2025
[8] Liu G, Abrahami D, Ramachandran P, et al: Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 212:108858, 2026
[9] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.
[10] Garcia Campelo R, Schulz C, Min YJ, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8589.
[11] 2026 版《中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南》.
[12] Wu L, Liu J, Zou Z, et al. Efficacy and safety of lorlatinib in first-line and subsequent-line treatments for patients with ALK-positive non-small cell lung cancer: a single-center real-world study in China. Transl Lung Cancer Res. 2026;15(1):5.
[13] Zhou J, Zhang P, Zheng J, et al. Lorlatinib as first-line therapy for ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: A retrospective, multicenter, real-world study from China.. J Clin Oncol 44, e20740-e20740(2026).
[14] Xu Y, Song R, Liu D, et al. 48P First-line lorlatinib versus sequential second-generation ALK TKI followed by lorlatinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: A real-world cohort study，ESMO, 2026.
*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
旺鼎策略提示：文章来自网络，不代表本站观点。
- 上一篇：在线配资知识门户 雷军回应被吐槽“吃早饭还要这么多人拍照”
- 下一篇：没有了
相关文章
热点资讯
